?因COVID-19引起的十次住院中，它能夠防止大約九次。”

11月5日，輝瑞（PFE.US）CEO阿爾伯特·布爾拉（Albert Bourla）在給同事的溝通信《令輝瑞和我們的科學家自豪的一天》中稱道，“到第28天，接受組合治療的患者沒有死亡報告，副作用大多很輕微。”

當日，輝瑞宣布了其在研的口服新冠候選藥物PAXLOVID的最新研究結果——PAXLOVID可以減少高達89%的新冠肺炎非住院患者的住院或死亡率。

受此利好消息影響，周五美股盤中，輝瑞一度漲超11%，最終收報48.61美元，漲10.86%。今天（11月8日），美股收盤，其收盤股價與上周五基本持平（48.62美元）。

新冠大流行以來，輝瑞再次取得防治新冠戰線的重大進展。整整一年前（美東時間2020年11月9日），輝瑞發布了新冠疫苗的首批結果，顯示其有效性超過90%。當時，輝瑞早盤最大漲幅達到15.96%，研發合作伙伴BioNTech早盤最大漲幅25%，隨后全球股市隨之大漲，美股三大指數（道指、納指和標普500）盤中均創歷史新高。

輝瑞新冠口服藥這一波消息傳出，疫苗股受重挫。BioNTech暴跌20.92%，Moderna（MRNA.US）重挫16.56%，阿斯利康（AZN.US）、強生（JNJ.US）小幅收跌。

在接受《財健道》采訪時，科普作家、華大集團CEO尹燁表示，任何一種傳染性疾病，一旦有藥物了，能治療了，疫苗接種必要性就會“從強制轉成推薦，或者是自愿選擇”，我們今日的流感疫苗正是如此，所以，疫苗股大跌自然能夠理解。

此消彼長，經濟復蘇概念股應聲上漲。在國內，旅游股宋城演藝（300144.SH）、錦江酒店（600754.SH）漲超8%；航空和航空服務股集體大漲，中國國航（601111.SH）、上海機場（600009.SH）逼近漲停。

疫苗股藥企競賽千帆過境，輝瑞、默沙東則形成新冠口服藥“雙巨頭”。輝瑞后來居上，新冠口服藥Paxlovid效果顯著，超過了默沙東抗新冠口服藥莫努匹韋molnupiravir（品牌名：Lagevrio），默沙東“全球首個獲批”的消息被其浩浩聲勢蓋過。受此消息影響，默沙東（MRK.US）周五盤中深跌超10%，最終收報81.61美元，跌9.86%。

去年新疫苗提振全球股市信心，今年的特效藥令經濟復蘇概念股集體走強。一年兩廂重磅消息疊加，全球回歸正常又近一步。“為什么又是輝瑞？” 在新冠領域，“為什么輝瑞比默沙東更牛？”

藥物研發多出于“偶然”，但輝瑞這家存續了170余年的藥企，卻憑借厚積薄發的軟實力讓今日結果成為必然。

01沒有“對手”的新冠口服藥

“比中和抗體還好的口服新冠藥物”，這是輝瑞口服抗病毒藥物最受外界關注的焦點之一。

輝瑞新冠口服藥可降低89%住院和死亡風險，遠高于默沙東新藥的50%。89%的數字也超出了中和抗體療法。中和抗體療法曾被認為是“（治療）有效率最高的”，達70%以上。

輝瑞新藥，不止比中和抗體藥物效果更佳，更重要的是費用更低，儲存條件和運輸方式更為簡便，能觸達更廣泛人群。再生元、GSK和Vir Biotechnology、騰盛博藥等企業均有研發中和抗體，其不足在于需要靜脈注射，給藥不方便，成本高，產能擴張和可及性方面存在諸多障礙。以再生元的新冠抗體混合物為例，平均每劑的價格超過2000美元。口服藥物上市會極大的影響中和抗體的前景。

除了默沙東的Molnupiravir，目前，羅氏（ROC.S)的RNA聚合酶抑制劑AT-527、日本鹽野義的3CL蛋白酶抑制劑S-217622、以及開拓藥業的AR拮抗劑普克魯胺等三款新冠口服藥物也處于III期或II/III臨床。10月19日，羅氏的RNA聚合酶抑制劑AT-527，因臨床II期試驗中未達到臨床終點，宣布項目進展陷入僵局。與羅氏合作的Atea Pharmaceuticals（NASDAQ：AVIR）當日股價跌幅高達73%。此外，日本鹽野義制藥公司、國內藥企開拓藥業的AR拮抗劑普克魯胺尚在沖刺階段，謎底尚未可知。

憑借先發優勢，輝瑞、默沙東或許成為新冠口服藥市場最主要的角逐者。雙方存在合作可能，據業內人士稱，默沙東的口服藥是抑制RNA復制酶，輝瑞的藥是抑制蛋白酶，兩種藥不同性質，未來或將可以聯合使用。

如果回到藥理層面來看，輝瑞這款藥到底好在哪里？

輝瑞Paxlovid的成分為「PF-07321332」和利托那韋，「PF-07321332」是蛋白酶抑制劑，專門抑制病毒的主蛋白酶活性，可以阻斷病毒復制（相當于在英文里面混日文字母，讀著讀著自己就搞不懂了），利托那韋是抑制肝酵素的藥物可以抑制肝臟中的代謝酶，聯合用藥可以減少其對「PF-07321332」的代謝，從而達到增強療效的目的。而默沙東的Molnupiravir是一種核苷類似物，能欺騙新冠病毒，讓它在復制中出錯，從而起到抗病毒的效果。

和默沙東新冠特效藥一樣，輝瑞這款藥也是“老藥新用”，其主要部分PF-07321332研發始自輝瑞在SARS期間發現的PF-00835231。因為SARS在2003年迅速結束，后續臨床研發被終止。2020年新冠爆發后，輝瑞發現SARS和SARS-CoV-2病毒的3CL蛋白酶在與底物結合的催化域中的序列100% 相同，這個17年前的分子再次受到研發人員的重視。最初科學家發現的這款化合物不能口服使用，于是進行優化，生成了PF-07321332。

鮮為人知的是，新冠病毒的蛋白酶結構是由我國上海科技大學饒子和/楊海濤團隊率先解析，并發表在2020年1月的Nature期刊上。但在之后，國內產學研一體化能力與輝瑞、默沙東等頂級藥企的差距開始顯現。

輝瑞研究人員在最新的研究中，通過藥代研究發現加入利托那韋能改善代謝消除率，最終得到臨床藥物PAXLOVID?。在2020年7月，科學家們首次合成了7毫克的化合物。但要在人體中進行臨床試驗，7毫克化合物過于微量。經輝瑞210名科學家通力合作，10月份，合成了100克化合物；兩周之后，化學家們已經將合成能力提高到超過1000克。研發速度指數級增長！

從治療成本的角度看，默沙東一個療程的費用為700美元，輝瑞尚未公布，輝瑞公司CEO阿爾伯特·布爾拉（AlbertBourla）在上周五在接受采訪時表示，“正在與90個國家討論其抗新冠藥物的供應合同”。對于高收入國家，公司預計定價將會接近默沙東的新冠口服藥莫納皮拉韋。

02 通吃新冠疫苗和特效藥兩個領域輝瑞胃口大開

輝瑞新冠口服藥發布，整個疫苗股大跌，甚至“傷及”疫苗合作伙伴BioNTech。那么，輝瑞的自身疫苗銷售是否會受到影響？不少人正在擔心輝瑞正在“左右手互搏”。

“新冠疫苗三季度營收達到130億美元，占總營收（240.94億美元）過半”。這是輝瑞三季度財報的最關鍵數據。

輝瑞預計新冠疫苗的全年銷售將達到360億美元，在2021財年將交付23億劑。輝瑞疫苗已成為公司大約172年歷史中最暢銷的產品之一，按照協議，輝瑞與其德國合作伙伴BioNTech公司平分了疫苗的費用和利潤。

對比國際上四款主要疫苗，輝瑞、莫德納、牛津與強生。輝瑞優勢明顯，不僅體系在產品本身，商業化也遙遙領先。

輝瑞疫苗的狀況領先于它的同行。當前，Moderna和強生都面臨著生產上的困難，這有助于輝瑞在與各國簽訂供應協議方面擴大領先優勢。輝瑞表示Comirnaty新冠疫苗已經銷往152個國家，75%以上的疫苗銷售來自美國之外。根據美國疾病控制與預防中心的數據，在被認為已完全接種疫苗的大約 1.893 億美國人中，約有 8% 接種了強生的疫苗。幾乎所有其他人都接種了輝瑞及其合作伙伴 BioNTech SE 或 Moderna 的兩劑疫苗。

當輝瑞疫苗在世界范圍內遙遙領先之際，為何仍然發布了新冠口服藥？口服藥的市場規模遠小于疫苗，發布新藥首先沖擊的難道是輝瑞自身？有人對輝瑞的策略不解。

尹燁認為，藥物、檢測、疫苗應該配合使用，缺一不可，而不是誰替代誰的關系。對此，輝瑞CEO艾伯樂稱“世界將在一年內恢復正常生活，這并不意味著，未來不會出現新的變種病毒，也不意味著人們可以不再接種疫苗”。新冠口服藥并不會帶來抗體，換言之，即便吃了新冠藥物得到康復，不代表不會再次感染。疫苗作為“防護網”的邏輯仍然長期有效。

輝瑞能迅速在新冠疫苗的競賽中占得先手，與其上百年來身為一線藥企、持續推出多款影響全人類產品的軟實力密不可分。三季報，輝瑞更新了最新的管線，包括94個在研項目，其中27個為I期項目，29個II期項目，29個III期項目以及9個處于注冊階段的項目。輝瑞還公布新冠疫苗、基因療法管線、PDE4抑制劑、TL1A抑制劑、IFN-β抑制劑以及口服COVID-19藥物等六種關鍵研發管線產品的最新進展。

厚積薄發，這些創新管線成為了輝瑞底氣所在。有人說，“它們猶如沉睡的猛獸，一旦遇險，潛力便會被隨時激發”。去年新冠疫情剛爆發，BioNTech的新冠mRNA疫苗仍在研發階段，輝瑞已開始接洽合作。當時，面對突如其來的疫情，新冠疫苗開發充滿了未知。復星拿了大中華區市場的商業化授權，德國、土耳其市場則由BioNTech自己負責，輝瑞則拿到了全球其余市場的授權。

03 “偉哥”、新冠口服藥輝瑞為何總有神藥問世？

1849年美國紐約，祖籍為德國路德維格堡的德國移民卡爾·輝瑞與自己的表弟查爾斯·艾哈特一起創辦了一家公司，日后便是大名鼎鼎的輝瑞公司。

輝瑞憑借發酵技術上的豐富經驗，獲得了青霉素生產的優勢。當二戰來臨，青霉素被大量需要，政府首先將目光投注至輝瑞。到1945年，輝瑞的青霉素產量已經超過了全世界產量一半。諾曼底戰役期間，盟軍攜帶的青霉素有九成來自輝瑞。

輝瑞70余年前在青霉素上的表現，與今日疫苗、創新藥的發現暗合——正是因為前期的豐富積累，才能成就不斷能夠抓住機會的輝瑞。

至上世紀八九十年代，繼消炎藥Feldene（吡羅普康）、降壓藥絡活喜之后，輝瑞推出了真正的爆款20世紀末1998年面世的Viagra（偉哥）。此后20多年，偉哥成為輝瑞穩定的“現金牛”。

新世紀以來的輝瑞，開啟了兼并擴張的道路。2003年，輝瑞以600億美元收購法瑪西亞（Pharmacia），市場份額上升到11%，比當時排第二的葛蘭素史克（市場份額7%）高出50%，一時風頭無二。此后，偉哥的專利已經到期，肺炎疫苗Prevnar 13再次成為其王牌產品。2009年，輝瑞以680億美元收購惠氏，將惠氏研制的肺炎疫苗Prevnar 13納入旗下。在輝瑞新冠疫苗誕生之前，它是輝瑞乃至是全世界最暢銷的疫苗（專利期2026年到期）。

但在之后，輝瑞受困于多個藥品專利到期，以及創新藥研發緩慢，其全球藥企排名不斷下滑。2021年6月11日，美國《制藥經理人雜志》公布了2021年全球制藥企業TOP50榜單，羅氏以474.92億美元年銷售額再次奪魁，諾華、艾伯維緊隨其后。而輝瑞排名已下滑至第8位。

如今，輝瑞新冠疫苗、口服藥將成為其新一代王牌產品。輝瑞回歸“世界藥企王者”之位，或許指日可待。

輝瑞不斷突破取得成就之路并非一帆風順，新冠疫情黑天鵝事件的偶然性因素仍然不可忽略。唐納德·R·基爾希（Donald R. Kirsch）所著的《獵藥人》（2019年中文版引進大陸）稱，“每種獲得美國食品藥品監督管理局認可的藥物平均要花費15億美元和14年時間,大型制藥公司越來越不愿意花費巨額研發費用,因為大部分砸進去的錢最終都打了水漂。最近輝瑞的高管告訴我,他們正在考慮是否徹底退出醫藥研發領域，只買別人研發出來的現成藥。”

輝瑞新冠疫苗便是輝瑞典型的借助外部合作，實現業績飛躍的案例。不可忽視的是“即使今天，有了各種理論和篩選機制，藥物研發的成功概率依然低于0.1%，而相應的投入需要超過15億美金花費14年以上的時間”（《獵藥人》）。

科學具有極強的隨機性，往往，你瞄準了A，打中的卻是B。大量的藥物研發來自偶然，比如常用的防排異藥物“西羅莫司”最初研究是為治療運動員腳氣；由于混淆了梅毒螺旋體和錐體蟲，意外誕生了歷史上第一個合成化學藥物——灑爾佛散（申凡納明），戰勝了梅毒；輝瑞偉哥的發明，最初始自心血管病。

今日的輝瑞，也會給中國藥企帶來啟示：對研發砸下重金，短期內多半沒有成果；摘下皇冠上那顆明珠的，是厚積薄發的長期主義。

（作者系《財經》研究員）

本文來自微信公眾號“財健道”（ID：ArtofWealthandHealth），作者：安富建，36氪經授權發布。