在人體的每個(gè)細(xì)胞中，每天都會(huì)發(fā)生數(shù)以千計(jì)的DNA損傷事件?？茖W(xué)家表示，如果無(wú)法盡早部署細(xì)胞主動(dòng)的修復(fù)系統(tǒng)，那么隨著人體的衰老，這些累積的損傷則會(huì)對(duì)人形成難以逆轉(zhuǎn)的傷害，這種損傷也發(fā)生在大腦中。

美國(guó)索爾克生物研究所(SALK)所長(zhǎng)兼研究所遺傳學(xué)實(shí)驗(yàn)室教授羅斯特·蓋奇(Rusty Gage)日前在一場(chǎng)由天橋腦科學(xué)研究院(TCCI)與中國(guó)神經(jīng)科學(xué)學(xué)會(huì)神經(jīng)外科學(xué)基礎(chǔ)與臨床分會(huì)共同舉辦的“對(duì)話大腦”院士論壇上表示：“衰老不僅會(huì)讓人失去機(jī)體功能，而且也是罹患癌癥、糖尿病和阿爾茨海默病的最大危險(xiǎn)因素。”

蓋奇認(rèn)為，阿爾茨海默病是一種“多系統(tǒng)”的紊亂，需要通過(guò)不斷了解不同系統(tǒng)相互交流的方式來(lái)解決這一難題。

阿爾茨海默病和細(xì)胞識(shí)別危機(jī)

蓋奇團(tuán)隊(duì)最近首次利用新型的測(cè)序技術(shù)，發(fā)現(xiàn)了神經(jīng)細(xì)胞DNA自我修復(fù)系統(tǒng)的優(yōu)先作用機(jī)制。“對(duì)于神經(jīng)元而言，當(dāng)你觀察它們集中修復(fù)的位置時(shí)，實(shí)際上只有效作用于整個(gè)基因組大約2%的部位，我們把這些部位稱作是DNA修復(fù)熱點(diǎn)。”

該團(tuán)隊(duì)的研究分析表明，DNA修復(fù)系統(tǒng)主要針對(duì)三類區(qū)域，包括管理細(xì)胞識(shí)別蛋白的DNA片段;啟動(dòng)基因轉(zhuǎn)錄的DNA片段;以及專注于所謂進(jìn)化保守序列的DNA片段。 蓋奇表示，這些DNA序列在很多物種中都是一致的。

“雖然這些是不可否認(rèn)的重要區(qū)域，但目前尚不清楚為什么修復(fù)機(jī)制會(huì)優(yōu)先涌向這些熱點(diǎn)區(qū)域，而以犧牲修復(fù)其他細(xì)胞基礎(chǔ)功能編碼的DNA片段為代價(jià)。”蓋奇表示，“目前我們正在對(duì)這些熱點(diǎn)區(qū)域進(jìn)行匯編，我們可以推測(cè)為何這些事件很重要，但是對(duì)于其因果關(guān)系是什么，我們現(xiàn)在還無(wú)法給出答案。”

對(duì)于神經(jīng)細(xì)胞DNA修復(fù)系統(tǒng)優(yōu)先級(jí)的發(fā)現(xiàn)在科學(xué)界的意義是驚人的。但這對(duì)于人類衰老后細(xì)胞的影響意味著什么也同樣重要。蓋奇告訴第一財(cái)經(jīng)記者，他的團(tuán)隊(duì)正著眼于比較從阿爾茨海默病患者的皮膚細(xì)胞中產(chǎn)生的神經(jīng)元，與年齡匹配的健康人的皮膚細(xì)胞產(chǎn)生的神經(jīng)元有何不同。

研究發(fā)現(xiàn)，兩類神經(jīng)元最顯著的差異在于細(xì)胞識(shí)別基因，這些基因在阿爾茨海默病患者神經(jīng)元中的表達(dá)顯著降低。“阿爾茨海默病患者神經(jīng)元中識(shí)別細(xì)胞性質(zhì)相關(guān)的基因修復(fù)的敏銳度有所下降，我認(rèn)為這一發(fā)現(xiàn)意義很大。”蓋奇表示。

蓋奇解釋稱，在病患神經(jīng)元中無(wú)法實(shí)現(xiàn)同樣的修復(fù)，可能是由于細(xì)胞的修復(fù)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移到疾病機(jī)制造成的損傷所導(dǎo)致。“在衰老細(xì)胞中，能量水平會(huì)降低，這意味著年輕時(shí)的修復(fù)系統(tǒng)或許能夠應(yīng)對(duì)保持細(xì)胞識(shí)別以及抵抗疾病的雙重挑戰(zhàn)，從而避免這些細(xì)胞身份識(shí)別的熱點(diǎn)區(qū)域受到損害。”蓋奇表示，“這說(shuō)明解決這個(gè)基因組不穩(wěn)定性問(wèn)題的方法可能是加強(qiáng)修復(fù)過(guò)程。”

打開(kāi)疾病機(jī)制研究的大門(mén)

雖然蓋奇的這些發(fā)現(xiàn)是新的，還需要做更多的研究來(lái)弄清它們與神經(jīng)退行性疾病，比如阿爾茨海默病的相關(guān)性，但它們?yōu)榻忾_(kāi)長(zhǎng)期以來(lái)關(guān)于這些疾病的謎團(tuán)提供了鑰匙。

長(zhǎng)期以來(lái)，β-淀粉樣蛋白(Aβ)和tau蛋白沉積被認(rèn)為是導(dǎo)致阿爾茨海默病的關(guān)鍵因素。當(dāng)研究人員對(duì)阿爾茨海默病死者的大腦進(jìn)行尸檢時(shí)，通常會(huì)發(fā)現(xiàn)大腦組織被淀粉樣蛋白和tau的蛋白質(zhì)沉積物破壞，這些跡象導(dǎo)致這些蛋白成為神經(jīng)退行性疾病研究的目標(biāo)。

然而，在一些自然原因死亡、沒(méi)有認(rèn)知問(wèn)題的老年人中，尸檢顯示了相同的蛋白質(zhì)標(biāo)記模式，甚至有時(shí)比死于嚴(yán)重的神經(jīng)退行性疾病的老年人的程度更高。蓋奇團(tuán)隊(duì)希望從患者的DNA修復(fù)系統(tǒng)的差異來(lái)解釋這些奇怪的發(fā)現(xiàn)。

“這些發(fā)現(xiàn)告訴我們，也許淀粉樣蛋白和tau蛋白不像以前那么重要。”蓋奇說(shuō)道，“我們必須更深入地研究，包括關(guān)于這些基因組區(qū)域中DNA修復(fù)實(shí)際變化的更具保真度的測(cè)量值。”

這也部分解釋了今年早些時(shí)候獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)的Biogen公司研發(fā)的抗阿爾茨海默病藥物在實(shí)際使用過(guò)程中，未能對(duì)患者顯示出顯著療效的原因。“我認(rèn)為這些藥物的效果不好，是因?yàn)樗麄儗?duì)患者開(kāi)始治療的時(shí)間太晚了，患者已經(jīng)發(fā)展到了比較嚴(yán)重的疾病程度，要知道95%的疾病進(jìn)展到了一定的程度是沒(méi)有治療方法的。”蓋奇對(duì)第一財(cái)經(jīng)記者表示。

他認(rèn)為，未來(lái)應(yīng)該系統(tǒng)性地去研究這些針對(duì)神經(jīng)退行性疾病的新藥，而不是針對(duì)單一的基因來(lái)研究。“同一種疾病在不同患者中表現(xiàn)的特征可能完全不同，比如帕金森。我們能否區(qū)分每一個(gè)患者的特征，從而提供更為精準(zhǔn)的治療，這一點(diǎn)非常重要。”他對(duì)第一財(cái)經(jīng)記者表示，“在這一過(guò)程中的發(fā)現(xiàn)，意義可能會(huì)遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)神經(jīng)疾病藥物的研發(fā)，而且我認(rèn)為靠一個(gè)單一的藥物來(lái)治療這種復(fù)雜疾病的可能性不大。”

中國(guó)科學(xué)院院士、暨南大學(xué)粵港澳中樞神經(jīng)再生研究院院長(zhǎng)蘇國(guó)輝教授參與了和蓋奇的對(duì)話。蘇國(guó)輝對(duì)第一財(cái)經(jīng)記者表示：“現(xiàn)在治療阿爾茨海默病主要是靠早期診斷，我認(rèn)為研究運(yùn)動(dòng)以及抗炎癥兩點(diǎn)非常重要，運(yùn)動(dòng)也與內(nèi)分泌系統(tǒng)和代謝有關(guān)，另外就是要加強(qiáng)關(guān)于疾病機(jī)制的研究。”

蘇國(guó)輝還透露了干細(xì)胞治療脊髓損傷的研究成果，脊髓損傷是一種難恢復(fù)且致殘率極高的中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷性疾病，目前尚無(wú)確切有效的治療方案。他表示，脊髓損傷也可以通過(guò)干細(xì)胞療法來(lái)逆轉(zhuǎn)。影像學(xué)分析顯示，患者的脊髓纖維在治療后獲得了再生。