全世界科學(xué)家近40年的努力，今天終于圓滿了！

Science連發(fā)6篇封面文章，宣布人類完整基因組測(cè)序計(jì)劃正式完成。

據(jù)路透社、Science等報(bào)道，這項(xiàng)成果填補(bǔ)了前人幾十年努力后仍然存在的空白，為全球 79 億人中尋找有關(guān)致病突變和遺傳變異的線索提供了新的希望。

算起來，距離人類最早討論基因組測(cè)序計(jì)劃，到今天已經(jīng)過去了近40年。

19年前差8%「進(jìn)度條」，現(xiàn)在終于填上了

1984年，由美國政府資助的旨在討論日益發(fā)展的DNA重組技術(shù)的會(huì)議上，科學(xué)家們第一次討論了人類基因組測(cè)序的價(jià)值。

1990年，人類基因組計(jì)劃由美國能源部和NIH投資，預(yù)期在15年內(nèi)完成。

1999年，中國科學(xué)院遺傳研究所人類基因組中心向NIH國際人類基因組計(jì)劃（HGP）遞交加入申請(qǐng)，承擔(dān)總測(cè)序量1%（約3000萬對(duì)堿基）的測(cè)序任務(wù)。

2003年4月，人類基因組計(jì)劃宣布完成。但這里的「完成」要打個(gè)折扣，因?yàn)檫@個(gè)計(jì)劃無法對(duì)所有人類細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)的DNA進(jìn)行測(cè)序，只能對(duì)基因組的「真染色質(zhì)」區(qū)域進(jìn)行測(cè)序，這些區(qū)域占人類基因組的92%。

其余的8%，稱為「異染色質(zhì)」區(qū)域，由高度重復(fù)且結(jié)構(gòu)緊密的 DNA 塊組成，當(dāng)時(shí)的測(cè)序技術(shù)無能為力。

現(xiàn)在，這部分之前難以讀取的堿基對(duì)，被一個(gè)名叫「端粒到端粒聯(lián)盟」（T2Tconsortium）的組織解決了。

最新一期 Science 以「填平鴻溝」（Filling the Gaps）為題報(bào)道了這一重磅消息，并刊載了關(guān)于新的測(cè)序技術(shù)細(xì)節(jié)的六篇論文。

這個(gè)名字就很有意思，端粒是是真核生物染色體末端的DNA重復(fù)序列，正處于典型的異染色體區(qū)域，即之前的無法完成測(cè)序的部分。

「T2T聯(lián)盟」在推特上宣布，這些部分的測(cè)序工作已經(jīng)正式完成。

歐洲分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室副主任、原人類基因組計(jì)劃成員、生物信息學(xué)家Ewan Birney說：「我認(rèn)為我們甚至在5年前都無法想象。

以前無法破譯的基因組序列現(xiàn)在已經(jīng)清晰可見，其中包括端粒和中心粒的部分，后者位于每條染色體的中間，起協(xié)調(diào)復(fù)制的作用。

此外，還有五條染色體的短臂上的基因組完成測(cè)序。這些短臂已知包含幾十個(gè)編碼核糖體主干的基因，核糖體是細(xì)胞的「蛋白質(zhì)工廠」。

全基因組測(cè)序變成「完形填空」

2001年，人類基因組的第一份草案提出開始時(shí)，甚至在首次宣布「完成」后，基因測(cè)序技術(shù)都無法涉足DNA序列包含非常重復(fù)的堿基段的區(qū)域。在測(cè)序結(jié)果中，這些重復(fù)序列一般被跳過留白，或者以錯(cuò)誤的方式呈現(xiàn)。

隨著測(cè)序技術(shù)的提高和成本的下降，這些留白和錯(cuò)誤的空間越來越小。2017年，科學(xué)家們發(fā)布了一個(gè)名為GRCh38的人類基因組。由于其「留白」缺口不到1000個(gè)，在許多人看來，它成為了其他人類基因組的標(biāo)桿參照。

從那時(shí)開始，科學(xué)家們開始把這個(gè)工作做成了「完形填空」。

越來越多的人加入，想把這個(gè)完形填空繼續(xù)做到底。

2019年，美國國家人類基因組研究中心的生物信息學(xué)家Adam Phillippy報(bào)告說，已經(jīng)成功地對(duì)X染色體進(jìn)行了從頭到尾的測(cè)序，這也激發(fā)了其他幾十個(gè)研究人員加入這一事業(yè)。

「這項(xiàng)事業(yè)真的有了自己的生命，」加州大學(xué)圣克魯茲分校的遺傳學(xué)家Karen Miga表示。在一次會(huì)議上和Adam Phillippy見面后，他們開始攜手合作。

T2T結(jié)合了多種測(cè)序技術(shù)，其中有納米孔設(shè)備，可以同時(shí)識(shí)別100000對(duì)堿基；還有另一種測(cè)序設(shè)備，結(jié)果更精確，但是同時(shí)只能識(shí)別10000對(duì)。研究人員對(duì)后一種辦法做了一些升級(jí)，進(jìn)一步提高了準(zhǔn)確性。

Waterston表示，「看看他們?yōu)榱私鉀Q這些問題用了多少方法，你就知道到底有多難了。」他是華盛頓大學(xué)的一名遺傳學(xué)家，曾經(jīng)一同領(lǐng)導(dǎo)過人類基因組計(jì)劃。

最終，大概兩億對(duì)堿基排列順序正確、位置正確。其中包括超過1900組基因，大部分都是已知基因的復(fù)制。研究人員將復(fù)制的區(qū)域和可移動(dòng)的元素進(jìn)行記錄——比如病毒帶來的基因材料被整合到了基因里。

短染色體臂（short chromosome arm）蘊(yùn)藏著另一個(gè)驚喜。就像預(yù)料的一樣，這些短染色體包含很多復(fù)制，總共有400個(gè)，復(fù)制的是為RNA編碼的基因。

Miga表示，「rDNA是最后一塊多米諾骨牌。」，這部分一直以來都是最難測(cè)序的地方。

「這真的很神奇，人類的基因組竟是這么的動(dòng)態(tài)。」人類基因組計(jì)劃組織者之一George Church教授表示。

這次測(cè)的是誰的DNA？

如此完整的基因測(cè)序工作，自然離不開無私奉獻(xiàn)的人貢獻(xiàn)出自己的DNA。51歲的哈佛生物學(xué)博士Leonoid Peshkin就是這樣一個(gè)人。

此次測(cè)序基因組的Y染色體來自Peshkin，而剩下的DNA則來自所謂的葡萄糖妊娠（molar pregnancy），這是一種較為罕見的子宮生長方式。精子在進(jìn)入卵細(xì)胞時(shí)如果沒有染色體，就會(huì)發(fā)生葡萄糖妊娠。

在這種情況下，受精的細(xì)胞會(huì)復(fù)制精子的23條染色體，產(chǎn)生兩組一模一樣的染色體， 并具備復(fù)制能力。匹茲堡大學(xué)的遺傳學(xué)家Urvashi Surti發(fā)現(xiàn)了這個(gè)特性可以對(duì)基因組測(cè)序工作大有幫助，因?yàn)闇y(cè)序儀不必解決父母染色體之間的差異。她想據(jù)此培育一個(gè)細(xì)胞系出來。

在征得了醫(yī)療中心審查委員會(huì)的許可后，她刪掉了所有有可能會(huì)和父母有關(guān)聯(lián)的信息。2001年，她成功了，并獲得了1981到2000年間相關(guān)研究的數(shù)據(jù)。

2019年，該研究出現(xiàn)了一些潛在的問題，當(dāng)時(shí)美國國家人類基因組研究所（NHGRI）要求任何基因數(shù)據(jù)共享，都必須征得捐獻(xiàn)者百分之百的同意。

雖然Surti和她的團(tuán)隊(duì)沒有獲得相應(yīng)的許可，但NHGRI最終對(duì)這項(xiàng)研究網(wǎng)開一面。他們認(rèn)為，這次例外應(yīng)該要開個(gè)后門，因?yàn)樵撗芯康拇蟛糠中蛄卸家呀?jīng)公開了。

然而問題還是沒有得到解決。研究中創(chuàng)造的基因組的主人身份究竟能不能靠數(shù)據(jù)庫確認(rèn)？

NHGRI認(rèn)為，就算能確認(rèn)，也不能這么做。這樣做是不道德的。男方身份也不能公開，哪怕是去找他要許可也不行。

Surti研究中的基因組只有X染色體，沒有Y染色體，最后，Peshkin的DNA被加了進(jìn)去。此前，Peshkin和他的父母曾經(jīng)為DNA研究捐獻(xiàn)過組織。

幾個(gè)月前，Peshkin給NIST打了個(gè)電話。NIST告訴他，T2T研究團(tuán)隊(duì)正全面的對(duì)Peshkin的X、Y染色體測(cè)序。正是因?yàn)樗姆瞰I(xiàn)，研究人員才得以大規(guī)模的利用他的DNA。他的基因組將會(huì)是有史以來第一個(gè)完整的人類基因組。

Peshkin表示，「我非常興奮能參與到這項(xiàng)前沿的科學(xué)研究中來。為科學(xué)做點(diǎn)微不足道的貢獻(xiàn)嘛，這是我該做的。」

參考資料：

https://www.science.org/content/article/most-complete-human-genome-yet-reveals-previously-indecipherable-dna

https://www.science.org/toc/science/376/6588

https://www.reuters.com/lifestyle/science/scientists-publish-first-complete-human-genome-2022-03-31/

本文來自微信公眾號(hào)“新智元”（ID:AI_era），編輯：拉燕 David，新智元報(bào)道，36氪經(jīng)授權(quán)發(fā)布。