就像我們正在閱讀本文時，使用的計(jì)算機(jī)或智能手機(jī)一樣，生物計(jì)算機(jī)也可以通過編程來執(zhí)行不同類型的任務(wù)。

一旦技術(shù)完全成熟，由 DNA 制成的微型生物計(jì)算機(jī)可以徹底改變?nèi)祟愐幌盗屑膊〉脑\斷和治療。然而，這些可在細(xì)胞和液體溶液中運(yùn)行的基于 DNA 的設(shè)備，存在一個主要障礙，就是它們的壽命很短，只能使用一次。近日，美國國家標(biāo)準(zhǔn)與技術(shù)研究院（NIST） 的 研究人員開發(fā)出新的可以在細(xì)胞內(nèi)持續(xù)存在的長壽生物計(jì)算機(jī)。

發(fā)表在《科學(xué)進(jìn)展》雜志上的一篇論文中，研究人員放棄了傳統(tǒng)的基于 DNA 的方法，而是選擇使用 RNA 來構(gòu)建生物計(jì)算機(jī)。結(jié)果表明，RNA 電路與其基于 DNA 的電路一樣可靠和通用。更重要的是，活細(xì)胞能夠連續(xù)創(chuàng)建這些 RNA 電路元件，而這是 DNA 電路不容易實(shí)現(xiàn)的。這一結(jié)果，進(jìn)一步將 RNA 電路成為強(qiáng)大、可持續(xù)的生物計(jì)算機(jī)的潛力候選者。

NIST 博士后研究員、研究論文作者 Samuel Schaffter 表示： “與計(jì)算機(jī)的不同之處在于，你編寫的不是由 1 和 0 組成的編碼，而是由 A、T、C 和 G 字符串，它們是構(gòu)成 DNA 的四種化學(xué)堿基。 ”

通過將特定的堿基序列組裝成一條核酸鏈，研究人員可以決定它與什么結(jié)合。因此，一條核酸鏈可以被設(shè)計(jì)成附著在特定 DNA、RNA 或與疾病相關(guān)的蛋白質(zhì)上，然后觸發(fā)與同一回路中的其他鏈的化學(xué)反應(yīng)，以處理化學(xué)信息并最終產(chǎn)生某種有用的輸出。

該輸出可能是有助于醫(yī)學(xué)診斷的可檢測信號，也可能是治療疾病的治療藥物。

（來源：MIT）

然而，DNA 不是最穩(wěn)定的材料，在某些條件下會迅速分解。 細(xì)胞內(nèi)的環(huán)境也比較惡劣，通常含有能夠破壞核酸的蛋白質(zhì)。 即使 DNA 序列停留足夠長的時間來完成它們的程序目標(biāo)，它們執(zhí)行操作形成的化學(xué)鍵，也會使它們在之后變得無用。

“它們不能做諸如持續(xù)監(jiān)測基因表達(dá)之類的事情。只能是一次性的用途。”Schaffter 說。作為核酸，RNA 與 DNA 有許多相似的問題。都易于降解，在一條鏈與目標(biāo)分子化學(xué)結(jié)合后，這條鏈的使命也就完成了。但與 DNA 不同的是，RNA 在某種條件下是一種可再生資源。為了利用這一優(yōu)勢，Schaffter 和他的同事首先需要證明，理論上細(xì)胞能夠源源不斷產(chǎn)生的 RNA 電路，可以與基于 DNA 的電路一樣發(fā)揮計(jì)算作用。實(shí)際上，RNA 可再生的優(yōu)勢源于一種稱為轉(zhuǎn)錄的細(xì)胞過程，即細(xì)胞會將 DNA 作為模板連續(xù)產(chǎn)生 RNA。如果細(xì)胞基因組中的 DNA 為生物計(jì)算機(jī)中的電路元件編碼，那么細(xì)胞將不斷產(chǎn)生計(jì)算機(jī)元件。

圖 | 將細(xì)胞作為生物計(jì)算機(jī)工廠（來源：NIST）

此外，在生物計(jì)算過程中，電路中的單鏈核酸很容易與同一電路中的其他鏈結(jié)合，這也是電路組件與其預(yù)期目標(biāo)結(jié)合的一大障礙。 為了防止不希望發(fā)生的結(jié)合，DNA 序列通常以雙鏈形式單獨(dú)合成。 由于每條鏈上的每個化學(xué)堿基都與另一條鏈上的堿基結(jié)合，這條雙鏈就像一扇鎖著的門，只有當(dāng)目標(biāo)序列出現(xiàn)并取代其中一條鏈時才會解鎖。

Schaffter 和 NIST 細(xì)胞工程小組的負(fù)責(zé)人、該研究論文的合著者 Elizabeth Strychalski 試圖在他們的 RNA 回路中模擬這種“鎖定的門”功能。為此，研究人員編寫了序列，使一半的鏈可以與另一半齊平結(jié)合。通過這種方式，RNA 序列會像熱狗面包一樣自行折疊，確保它們處于鎖定狀態(tài)。但要正常工作，門需要兩條不同的鏈化學(xué)結(jié)合，更像是漢堡或三明治，而不是熱狗面包。于是，研究人員通過在門的折疊點(diǎn)附近編碼一段稱為核酶的 RNA，在門中獲得了雙鏈設(shè)計(jì)。這種特殊的核酶取自肝炎病毒的基因組，會在嵌入折疊的 RNA 鏈后自行切斷，形成兩條獨(dú)立的鏈。接下里，研究人員測試了他們的電路是否可以執(zhí)行基本的邏輯操作，例如僅在特定情況下解鎖它們的門，以及是否存在兩個特定 RNA 序列之一或僅當(dāng)兩者同時存在時解鎖門。他們還構(gòu)建并檢查了由多個門組成的電路，這些門串聯(lián)可以執(zhí)行不同的邏輯操作。只有當(dāng)這些電路遇到正確的序列組合時，它們的門才會像多米諾骨牌一樣一一解鎖。

圖 | RNA 電路門可以協(xié)同工作以完成復(fù)雜的操作，比如當(dāng)一個門打開時，它會釋放一條 RNA 鏈，該鏈可以結(jié)合并打開另一個門（來源：NIST）

實(shí)驗(yàn)涉及將不同的電路暴露于 RNA 片段，并測量電路的輸出。 在這種情況下，每個電路末端的輸出是一個熒光報(bào)告分子，一旦最后一個門被解鎖，它就會亮起。

研究人員還跟蹤了電路處理輸入時門解鎖的速度，并將其測量結(jié)果與計(jì)算機(jī)模型的預(yù)測進(jìn)行了比較。“對我來說，RNA 電路需要在試管中像 DNA 計(jì)算一樣具有預(yù)測性。DNA 電路的好處是大多數(shù)時候，你只需在一張紙上寫下一個序列，它就會起到你想要的作用。”Schaffter說， “這里的關(guān)鍵是我們發(fā)現(xiàn) RNA 電路非常可預(yù)測和可編程，實(shí)際上比我想象的要好得多。”在這項(xiàng)研究中，研究人員證明了 DNA 和 RNA 電路在性能上的相似性，并表明切換到后者可能是有益的，因?yàn)?RNA 可以被轉(zhuǎn)錄以補(bǔ)充電路的組件。對于已經(jīng)開發(fā)出來的許多現(xiàn)有 DNA 電路，它們可以換成 RNA 版本并以相同的方式運(yùn)行來完成各種任務(wù)。不過，目前研究人員還沒有使用真正的細(xì)胞轉(zhuǎn)錄機(jī)制驗(yàn)證這一結(jié)果。研究人員表示，也將進(jìn)一步推動這項(xiàng)技術(shù)。“接下來我們有興趣將它們放入細(xì)菌中。我們想知道：能否使用我們的策略將電路設(shè)計(jì)封裝到遺傳材料中？當(dāng)電路在細(xì)胞內(nèi)時，我們能否獲得相同的性能和行為？我們認(rèn)為是有潛力的。”

參考資料：

https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.abl4354

https://www.nist.gov/news-events/news/2022/03/revamped-design-could-take-powerful-biological-computers-test-tube-cell

本文來自微信公眾號“學(xué)術(shù)頭條”（ID：SciTouTiao），作者：學(xué)術(shù)頭條，36氪經(jīng)授權(quán)發(fā)布。