mRNA原料酶火了，這幾乎是2年多以前就可以預料到的事。

在每劑次的mRNA疫苗中，超過一半成本用在了購買原料酶。以新冠mRNA疫苗的需求量計算，全球的mRNA原料酶市場空間巨大。2021年，mRNA疫苗給3家mRNA巨頭帶來的營業收入增量超過500億美元。而根據海通證券測算，2021年的mRNA疫苗收入中近36億美元用于采購mRNA原料酶。其中，BioNtech的供應商TriLink，開發出第三代加帽技術CleanCap?被應用到包括BioNtech在內的多款臨床階段mRNA疫苗中，僅2021年的前2季度就帶來了1.6億美元的收入。

在國外，mRNA原料酶早已炙手可熱。據不完全統計，為Moderna提供mRNA原液的全球CDMO龍頭Lonza在簽下Moderna訂單后，市值翻了一倍還多，為BioNtech提供酶和脂質的Trilink、Croda也在mRNA新冠疫苗接種率上升的過程中迎來了股價的躍遷。瞬間熱起來的mRNA上游產業鏈自然也吸引了巨頭的關注。比如，Merck通過收購AmpTec完善在RNA合成上布局，丹納赫則以96億美元收購質粒生產商Aldevron。

視線回到國內。尋找下一個市場體量足夠大的單品，是每個原料廠商的基本功。所以當進口mRNA疫苗被引進來、入指南，國產mRNA疫苗臨床試驗數據揭盲在即，mRNA疫苗產業化基地在各地陸續奠基，原料廠商們都蠢蠢欲動，諾唯贊、翌圣生物、近岸蛋白、愷佧生物等供應商紛紛開足馬力，推出mRNA原料酶解決方案。

也就是說，當人們還在紛紛拷問為何國產mRNA疫苗遲遲未上市之時，屬于生命科學工具的新一輪熱浪，已經啟幕。

最大單品市場

首先來看看單價如此之高的mRNA加帽酶，究竟有何用。

通常，mRNA疫苗制備可以大致分為3個階段，即DNA原液制備、mRNA原液制備和利用脂質微粒完成包封。

其中，第一階段的主要任務是通過基因編輯得到具有特定DNA序列的質粒，這是一個技術和供應鏈都相對成熟的環節，Aldevron、金斯瑞在國外和國內的DNA質粒市場上占據了穩定的優勢地位：在第二階段，質粒中的DNA在向mRNA轉錄，這是mRNA原料酶發揮作用的時期；第三階段則是對轉錄好、純化后的mRNA進行封包來防治降解，這里主要用到核酸藥物領域的另一個熱點，即遞送技術。

其中，第二階段“含金量”最高。據海通證券統計，在目前主流的技術路徑下，3個階段產生的成本占比分別是12%、77%和11%。現階段，mRNA疫苗成功的關鍵之一在于mRNA的穩定性，而mRNA的穩定性又受到帽子結構和Poly A尾巴的影響。在mRNA疫苗制備的過程中，原本屬于生物中心法則的DNA向mRNA轉錄過程，通過人為干預，在體外發生。

人們干預這種生物過程的工具，除了溫度、濕度、酸堿性等環境因素外，即是各種酶在發揮作用。如果將需要用到的酶再拆解，還可以進一步分為轉錄酶和修飾酶，分別用在DNA向mRNA轉錄的過程，和發生在mRNA頭部、中部和尾部的加帽修飾、尿嘧啶修飾、密碼子優化、加尾修飾等過程。一般來說，編輯過堿基序列的質粒在T7、SP6或T3等RNA多聚酶作用下體外轉錄生成mRNA，由于mRNA在體內半衰期較短，并且外源mRNA在體內容易引起免疫反應，想要達到蛋白高表達以及降低mRNA免疫原性的目的，就需要修飾酶的作用。

在海外，加帽酶技術的商業價值已經體現得淋漓盡致。現階段，應用相對成熟的mRNA加帽方法有共轉錄加帽和酶催化加帽兩種。其中，BioNtech采用了共轉錄的加帽方法，而Moderna、艾博等國內mRNA疫苗廠商主要采用酶催化加帽法。正是由于加帽的重要性，讓深耕這個環節的廠商在mRNA新冠疫苗已經開賣的市場中收獲了巨大的商業成功，比如文章開頭提到的TriLink、AmpTec等。

即將瓜熟蒂落

在國內，mRNA原料酶已經進入市場大爆發的前夜。

一方面，mRNA新冠疫苗也進入了上市前的沖刺期。目前，國內拿到mRNA新冠疫苗臨床批件最早的3家企業中，艾博生物和艾美疫苗的拳頭產品ARCoV、LVRNA009都已經進入關鍵性臨床試驗，預計今年底明年初有可能申請產品上市。到4月中旬，艾博ARCoV海外III期臨床已完成受試者入組，相關研發單位正在等待數據揭盲與分析。艾美疫苗LVRNA009目前已進入II/ III期臨床試驗，并已提交序貫接種申請。兵馬未動糧草先行，這兩家也都為mRNA的產業化做足了充分準備。

根據灼識咨詢的資料，艾美mRNA疫苗中試車間是中國首批達到GMP標準的生產設施之一，公司在建的mRNA疫苗生產車間，設計年產能達4億劑。而據報道，艾博生物早在2021年10月就與國內加帽酶龍頭企業愷卡生物達成戰略合作，來獲得長期、穩定的GMP級蛋白酶原料。

除此之外，在推動mRNA新冠疫苗國內上市的漫長戰線里，斯微生物、復諾健、藍鵲生物、威斯津生物、康希諾、石藥集團等新秀與老將，也紛紛踩足油門，加速賽跑。

另一方面，無論mRNA新冠疫苗臨床試驗順利完成與否，各家搶先布局專門產能的序幕已經拉開。早在2021年5月，復星BioNTech在中國開建mRNA新冠疫苗產業化基地，預計年產10億劑；9月，國藥集團中國生物就在上海嘉定開工建設復諾健的產業化基地，打造產能、技術方面國內領先的mRNA疫苗生產車間。次月，康希諾斥資15億在上海臨港開建創新疫苗研發生產基地，用于包括mRNA新冠疫苗在內的新型疫苗研發和生產。

更多的mRNA產業基地還在全國各地散點開花，這在原料廠商眼中，無疑是潛力巨大的單品市場熱切拋出的橄欖枝。

跑馬圈地已經開始

“如果純粹賣給小客戶和科研市場，起不了量。”一位重組蛋白領域的資深創業者告訴動脈網。在他看來，盡管市場競爭還沒有白熱化，但大家都有個共識，即頭部企業的認可和訂單至關重要。一邊是幾乎所有提供酶的原料廠商都在擴建mRNA原料酶產能，推出琳瑯滿目的產品和解決方案，一邊是國產mRNA獲批上市前，幾家頭部mRNA疫苗企業只是釋放出有限的訂單，“市場很快就會卷起來。”

首先卷起來的是本來就具備GMP級酶產能的企業。國內這樣的企業不多，但他們已經先一步跑馬圈地，拿下了第一波大廠訂單。從Moderna和BioNtech的經驗看，前者選擇了找全球最大的CDMO Lonza來代工生產，而后者則主要通過對外授權和在全球市場建廠來保障供給，國產mRNA新冠疫苗保供給的思路，大概率不會超出這兩類。

mRNA疫苗廠商的訂單爭搶方面，除了艾博生物與愷佧生物之間的GMP蛋白酶（主要是加帽酶和T7轉錄酶）原料長期合作外，2021年11月，近岸蛋白質與玉溪沃森生物達成就mRNA疫苗項目原料酶供應的深度戰略合作。此前，沃森生物在云南玉溪投資2.8億元建設mRNA新冠疫苗產業化，用于由軍科院、艾博生物與沃森生物共同研制的mRNA新冠疫苗生產，一期產能為1.2億劑/年。至于同樣已經開建了產業基地的斯微生物、復諾健、康希諾等廠商的mRNA原料酶訂單將花落誰家，給行業留下了懸念。

CDMO方面，2021年8月，近岸蛋白質與凱萊英簽署協議，將共同打造mRNA體外轉錄、加帽修飾、LNP等一站式原料供應體系。3個月后，博騰生物與愷佧生物達成戰略合作，雙方表示在mRNA藥物的研發、生產方面建立戰略合作伙伴關系，加速創新藥物的研發及商業化進程。2022年2月，博騰曾發布公告稱，取得了輝瑞旗下Pfizer Ireland Pharmaceuticals合計6.81億美元的《采購訂單》。

而輝瑞這家位于愛爾蘭的工廠，正是在全球布局的mRNA新冠疫苗產業化基地之一。而凱萊英則在過去1年里因頻繁接到輝瑞的新冠口服藥訂單而業績大漲。據了解，在mRNA藥物的臨床開發及商業化生產階段，凱萊英可提供可靠的cGMP級別mRNA藥品生產服務以及cGMP級LNP原材料。

搶訂單之外是產能擴建。盡管mRNA疫苗的供應保障戰還沒有真的打響，原料廠商們都已經提前上了產能。據了解，近岸蛋白GMP級mRNA體外合成及修飾原料，單批次產能千萬人份，年產能可以達到50億人份。愷佧生物創始人王剛告訴動脈網，在原有GMP車間和實驗室的基礎上，公司新建的上萬平方米上海臨港二期GMP車間也即將投產，“新車間預計6月可以投產，未來愷佧將具備幾十億人份的年交付能力。”

跨界而來的IVD原料商，會贏者通吃嗎？

因為mRNA原料酶這個單品市場足夠巨大，因為國內生命科學工具企業在過去2年的炙手可熱中積累下大量資金和資產，這一次，IVD原料企業也正躍躍欲試地準備與GMP級酶企業同場競技。

他們跨界而來的第一件事，便是建產能。據了解，諾唯贊為了更好的提供RNA合成原料用于mRNA疫苗，也投資建設了專門用于生產RNA合成試劑的GMP級別現代化工廠。畢竟有了mRNA原料酶技術平臺，不但可以從mRNA新冠疫苗市場分一杯羹，更等于拿下了后續蛋白替換療法、腫瘤免疫療法、小核酸藥物等市場的入場券。

第二件事，是建渠道。IVD原料廠商選擇另辟蹊徑。無論對于原本服務制藥或者服務IVD的原料廠商，mRNA原料酶都足夠新，這是市場給新參與者的窗口。翌圣生物副總裁周其好告訴動脈網，盡管從IVD到mRNA，在技術、人才、市場準入、渠道等方面都會存在壁壘，但mRNA相關產品和技術屬于新的領域，相關技術積累少，市場人才更少，都要重新去摸索，“渠道也同樣如此，要新去建立聯系。”總體而言，除了常規的學術推廣，內容營銷、數字化推廣等方法紛紛上線。

比如翌圣生物開通了網上商城，動脈網觀察發現，在翌圣商城里，常見的T7轉錄酶、加帽酶等，都出售了數百份，可見數字化營銷在如此垂直的原料領域也可以發揮效能。而諾唯贊的藥物研發公眾號，自2021年以來，保持了關于mRNA技術、市場、產品內容的快速更新，他們很快就在mRNA原料酶這個相對陌生的領域建立起了品牌認知。

不過，從IVD向mRNA跨界并非易事。

首先，盡管對于習慣了多點開花的IVD原料廠商而言，研發上線新產品不難，難點在于用嚴格的GMP管理體系去生產新產品。

新冠疫情爆發前，愷佧生物一直為國內外的創新藥企提供藥物研發用重組蛋白，王剛告訴動脈網，GMP要求門檻極高，要做出滿足工業用戶要求、符合申報條件、成本又具有競爭力的GMP原料產品難度極大，國內公司在這方面都相對薄弱，但這是成為頭部公司供應商必須跨過的門檻。“在愷佧，我們一個GMP酶，需要近300個文件支持，至少得配置20%的總員工人數在質量部門才能把事情做好。”王剛表示，mRNA合成過程中使用的酶關鍵指標的質控，對下游企業的生產工藝穩定性至關重要，并且隨著整個產業鏈的逐漸發展和成熟，未來對酶的要求也會逐漸提高。

王剛指出，mRNA的產率會受到多重因素的影響，主要包括酶、模板（質粒）、鎂離子、NTP等核心四要素，以及一些輔助因素，比如表面活性劑焦磷酸酶DTT、亞氰胺、陰陽離子等。在具體操作中，每一個因素都有一個最適濃度，不同因素的最適濃度不是簡單的疊加。比如，鎂離子和NTP，如果鎂離子濃度比較低，很有可能會被NTP耦合，造成T7能有效利用的鎂離子減少，最終導致低產率。所以在確定酶相關參數時，需要經過多重篩選，從多因素的高低濃度，到關鍵因素的中高低濃度，再到某些精細篩選。據王剛介紹，愷佧生物為了提升酶篩選效率，還專門開發了相關的數學模型來找到最優化條件的buffer體系。

其次是對用戶需求的理解。翌圣生物的周其好告訴動脈網，IVD原料廠商跨界到mRNA行業，一個可以復用的重要技能，就是參與到客戶項目中、深度理解客戶項目。不過，盡管IVD原料廠商的產品團隊習慣了定制化的工作方式，但具體到特定場景下用戶的偏好和要求，卻隔行如隔山。換言之，從IVD到mRNA，對內的運營管理、對外的需求挖掘，都有繞不開的學習曲線。

實際上，在被mRNA新冠疫苗帶起來、被TriLink驗證的這個巨大市場，其實沒有誰是注定的贏家。先發優勢者需要設法應對門外的闖入者，而跨界而來者，又有太多的知識點需要學習和把握。唯一可以確定的是，在國產mRNA新冠疫苗原料酶訂單被爭搶的過程中，屬于這項新技術的國產生態鏈，正在被建立和完善。

本文來自微信公眾號“動脈網”（ID：vcbeat），作者：王世薇，36氪經授權發布。